Nell’ambito del ciclo “I Giovedì del Collegio Cairoli”, giovedì 10 novembre 2016, alle ore 18.00, nell’Aula Magna del Collegio (Piazza Cairoli,1), il Prof. Salvatore Siena, Professore Ordinario di Oncologia Medica (Univ. Statale di Milano), terrà una conferenza dal titolo “Tradurre scoperte in terapie efficaci per il carcinoma colon-rettale in Italia”.
Il relatore sarà presentato dal Dr. Paolo Pedrazzoli, Direttore Oncologia Policlinico San Matteo (IRCCS).
Qual è la necessità di progresso in oncologia? È una necessità enorme a livello sociale non solo nazionale, ma globale. Il carcinoma del colon-retto è la terza neoplasia maligna al mondo e in Europa e in Italia è la seconda causa di morte oncologica per entrambi i sessi in tutte le fasce d’età dell’adulto. L’epidemiologia (incidenza, mortalità e prevalenza) e quindi la rilevanza sociale del carcinoma del colon-retto sono la motivazione forte a trovare soluzioni innovative e migliorative di prevenzione primaria, diagnosi precoce e terapia sia per gli stadi iniziali già oggi guaribili nella maggioranza dei casi, sia per gli stadi avanzati sempre più curabili ma guaribili in una frazione minore di casi. È in quest’ultima categoria che oggi c’è maggiore necessità di progresso.
Come progredire? L’obiettivo di ogni diagnosi e terapia è il miglioramento della quantità e qualità della vita con pochi effetti collaterali, quindi con un buon indice terapeutico, e pensando solo dopo al rapporto costo-efficacia, almeno fino agli anni recenti. Se però ci caliamo nella realtà regolatoria delle autorità sanitarie, soprattutto in un servizio sanitario pubblico che serve ogni cittadino senza disparità alcuna, il rapporto costo-efficacia diventa il più importante.
Un ricercatore clinico se vuole migliorare realmente le terapie non può che incidere sul miglioramento del rapporto costo-efficacia se desidera realmente accedere al miglioramento della pratica clinica. Il Niguarda Cancer Center ha scelto la via dello studio della resistenza farmacologica alla terapia anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), la prima terapia di precisione efficace per il carcinoma del colon-retto metastatico la cui sperimentazione iniziò nel 2001: la terapia con anticorpi monoclonali cetuximab e panitimumab.
In collaborazione con Alberto Bardelli e successivamente anche con Livio Trusolino e Silvia Marsoni e i loro collaboratori nel Candiolo Cancer Center a Torino, iniziò nel 2004 un programma di ricerca che coinvolge medici, farmacisti, biologi, veterinari, matematici, statistici e amministratori e tutto questo con il finanziamento di AIRC, della Comunità Europea, della Fondazione Oncologia Niguarda e della Fondazione Piemontese Oncologia e molti altri Benefattori.
E cosa è stato fatto? È stata costruita una piattaforma di ricerca traslazionale fra ospedale e istituto di ricerca nella quale carcinomi del colon-retto umani sono stati cresciuti in animali da laboratorio per creare vere e proprie coorti pre-cliniche per verificare la validità di un bersaglio terapeutico X rispetto a un altro Y con un farmaco Z rispetto ai rispettivi controlli.
In questo modo si è potuto procedere a una “dissezione molecolare” dell’EGFR nel carcinoma del colon-retto. Le prime scoperte arrivarono nel 2005 e la più rilevante nel 2006, che consistette nella dimostrazione che quando il tumore del colon-retto era attivato da una mutazione del gene KRAS (più tardi si documentò anche di NRAS e BRAF) era resistente alla terapia con farmaci anti-EGFR.
Questa scoperta ha condizionato ovunque a tal punto il mondo oncologico da indurre le autorità regolatorie FDA e EMA a rivedere le indicazioni dei due farmaci anticorpi monoclonali: panitumumab e cetuximab, limitandone l’uso alla persone con carcinoma colo-retto metastatico RAS non mutato, ad affermare la determinazione di RAS come un test regolatorio necessario alla pratica clinica e a incorporare questa analisi nelle linee guida di ogni società scientifica oncologica (AIOM, ESMO, ASCO NCCN) come cardine per la decisione terapeutica. È grazie a questo approccio che oggi la terapia comprendente cetuximab o panitumumab nella prima linea di cura in ammalati con carcinoma del colon-retto metastatico hanno una sopravvivenza superiore ai 2 anni mediani, traguardo veramente cospicuo rispetto al passato.
Dal 2005 a oggi si è andati avanti e il panorama della resistenza farmacologica del carcinoma del colon-retto a farmaci anti-EGFR è molto più ampio e ne sono derivati nuovi bersagli, nuovi farmaci e nuove terapie. Il primo bersaglio che ha attirato l’attenzione è l’amplificazione dell’oncogene HER2 anche nel carcinoma del colon-retto, scoperta che ha permesso di sperimentare con successo nuove vie terapeutiche con farmaci anti HER2. Un terzo di ammalati con carcinoma colon-retto metastatico HER2 amplificato e resistente a ogni terapia standard ottengono con la terapia anti-HER2 da noi identificata una remissione parziale o completa del tumore mantenendola per mesi o anni.
Nel corso di questi ultimi 5 anni si è continuato a esplorare altri meccanismi di resistenza e a testare nuovi farmaci e si è scoperto che non solo mutazioni e amplificazioni di geni rilevanti erano all’origine della resistenza farmacologica ad anti-EGFR ma anche traslocazioni geniche. Ad esempio la scoperta di traslocazioni del gene ALK o del gene TRK ha consentito di testare nell’ambito di una sperimentazione di fase 1 del farmaco entrectinib che esso è, come predetto dagli studi preclinici, attivo contro il carcinoma del colon-retto metastatico resistente alle terapie standard.
In conclusione, un approccio metodologico di medicina di precisione in oncologia che preveda l’identificazione di meccanismi di resistenza a terapie a bersaglio molecolare e anche la dinamica della resistenza stessa durante la pressione farmacologica esercitata dalle terapie a bersaglio molecolare stesse è un modo attraverso il quale è possibile ottemperare al principio della necessità di progresso in oncologia clinica.
